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人类疾病基因研究四川省重点实验室

本文来源: 宣传部

人类疾病基因研究四川省重点实验室成立于2004年,前身为四川省人民医院人类分子生物学与遗传研究中心,2007年被四川省科技厅授予为四川省重点实验室,2011年入选四川省科技创新团队。

实验室是一个面向全国以西南地区人群为主要研究对象的人类疾病基因研究平台,该平台与国内外多家研究单位合作,采用国际前沿的人类疾病基因研究理论和技术研究中国人群的遗传性疾病的发病机制,并将基础研究成果转化为临床应用。实验室先后成功鉴定9个新的眼科疾病基因,1个藏族大骨节病易感基因-HLA-DRB1,定位多个糖尿病、类风湿性关节炎、恶性肿瘤、肾病等疾病的连锁或易感基因/位点。在国内首次建立了中国人老年黄斑变性、病理性近视等疾病的患病风险预测基因检测方法和试剂盒,已申请国家发明专利7项(其中2项已获专利授权)。

实验室承担了20余项国家级科研课题,近30项省部级课题,总科研经费1600余万元;获四川省科技进步一、二、三等奖各2项。已发表相关学术论文200余篇,其中SCI论文近100篇(总影响因子超过500,被引用近2000次)。实验室已经形成了一个成熟的疾病基因研究平台,在眼科疾病基因研究领域处于国际先进、国内领先水平,得到了全世界同行的认可。

主要学术贡献

人类疾病基因研究是一个涉及学科范围广、影响因素复杂的研究领域,本实验室长期致力于对疾病发病机制中的遗传因素进行科学、合理地评价,研究遗传背景和环境因素的相互作用模式,揭示疾病的分子机制,寻找疾病早期诊断、预防和治疗的关键环节,以期最大限度地减轻疾病对于人类健康的威胁。在人类疾病基因研究领域开展了一系列开创性的研究工作,并取得了丰硕的学术成果:

1、老年黄斑变性疾病基因研究及临床应用

老年黄斑变性(AMD)是导致老年人视力下降乃至失明的最主要原因。本实验室鉴定了第一个中国人AMD的主效基因-HTRA1,并提出了LOC387715和HTRA1 协同作用的二元模式来解释AMD。发现首个地图状萎缩型AMD的特异基因—TLR3,并阐明了其作用机制。还完成了CFH、C2、CFB等多个基因与中国人AMD的相关性分析,建立了中国人AMD的早期基因检测方法和试剂盒。这些研究为AMD的早期诊断、预防和治疗奠定了重要的基础,被Science杂志评论为“开辟了AMD致病机制研究的新途径,将发现更好的诊疗手段”,并与其他相关研究一起入选Science杂志2006年世界十大科技进展第六项。

2、青少年视网膜病变疾病基因研究

鉴定了显性青少年视网膜黄斑变性病STGD3的疾病基因—ELOVL4和 STGD4的疾病基因—PROM1。证实FZD4基因CRD区域在与Norrin相结合以及激活β-catenin信号通路中的重要作用。还鉴定了一个中国眼部缺损常染色体显性家系的致病基因-ABCB6,并利用斑马鱼模型在体内体外进行了初步的基因功能研究。有关PROM1基因突变导致青少年视网膜病变的研究被世界著名科学家美国肯塔基大学的J. Ambti教授评价为“回答了50年来争论不休的视网膜圆盘膜发育问题”。

3、高度近视相关基因研究

鉴定了一个中国汉族人高度近视家系的致病基因-ZNF644和一个中国汉族人高度近视易感区域-13q12.12。为近视的发病机制研究奠定了基础,并为其早期诊断提供了检测靶点,建立了高度近视早期基因检测的方法和试剂盒。

4、其他疾病基因的研究

证实了藏族大骨节病与硒碘缺乏的相关性,并发现一个藏族大骨节病易感基因HLA-DRB1,该基因的发现表明大骨节病有可能是由免疫系统缺陷所引起。鉴定两个青光眼家系的致病基因区域,发现多个新的致病突变。鉴定了其它多个疾病的易感基因,包括:EPO、RPGR、CA4等。这些疾病相关基因的鉴定,对探索其发病机制和早期诊断、治疗、预防具有重要意义。

10篇代表性创新论文:

1、Yang Z, Camp NJ, Sun H, Tong Z, Gibbs D, Cameron D J, Chen H, Zhao Y, Pearson E, Li X, Chien J, Dewan A, Harmon J, Bernstein PS, Shridhar V, Zabriskie NA, Hoh J, Howes K, Zhang K. A Variant of the HTRA1 Gene Increases Susceptibility to Age-Related Macular Degeneration. Science. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. 影响因子 31.36

2、Yang Z, Stratton C, Francis PJ, Kleinman ME, Tan PL, Gibbs D, Tong Z, Chen H, Constantine R, Yang X, Chen Y, Zeng J, Davey L, Ma X, Hau VS, Wang C, Harmon J, Buehler J, Pearson E, Patel S, Kaminoh Y, Watkins S, Luo L, Zabriskie NA, Bernstein PS, Cho W, Schwager A, Hinton DR, Klein ML, Hamon SC, Simmons E, Yu B, Campochiaro B, Sunness JS, Campochiaro P, Jorde L, Parmigiani G, Zack DJ, Katsanis N, Ambati J, Zhang K. Toll-like receptor 3 and geographic atrophy in age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008 Oct 2;359(14):1456-63. 影响因子53.48

3、Yang Z, Chen Y, Lillo C, Chien J, Yu Z, Michaelides M, Klein M, Howes KA, Li Y, Kaminoh Y, Chen H, Zhao C, Chen Y, Al-Sheikh YT, Karan G, Corbeil D, Escher P, Kamaya S, Li C, Johnson S, Frederick JM, Zhao Y, Wang C, Cameron DJ, Huttner WB, Schorderet DF, Munier FL, Moore AT, Birch DG, Baehr W, Hunt DM, Williams DS, Zhang K. Mutant PROM1 disrupts photoreceptor disk morphogenesis in mice and causes macular degeneration in humans. J Clin Invest. 2008 Aug 1;118(8):2908-2916. 影响因子14.15

4、Tong Z, Yang Z, Patel S, Chen H, Gibbs D, Zeng J, Yang X, Ma X, Harmon J, Pearson E, Beuhler J, Luo L, Hau VS, Kaminoh Y, Zabriskie NA, Sun JK, Prakash M, Haman R, Tonna S, Constantine R, Ronquillo CC, Sadda SV, Avery RL, Brand JM, London N, King GL, Bernstein PS, Watkins S, Genetics of Diabetes and Diabetic Complication Study Group, Jorde LB, Li DY, Aiello LP, Pollak MR, Zhang K. Promoter polymorphism of the Erythropoietin gene in severe diabetic eye and kidney complications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 May 13;105(19):6998-7003. 影响因子9.77

5、Jiao X, Yang Z, Yang X, Chen Y, Tong Z, Zhao C, Zeng J, Chen H, Gibbs D, Sun X, Li B, Wakins WS, Meyer C, Wang X, Kasuga D, Bedell M, Pearson E, Weinreb RN, Leske MC, Hennis A, DeWan A, Nemesure B, Jorde LB, Hoh J, Hejtmancik JF, Zhang K. Common variants on chromosome 2 and risk of primary open-angle glaucoma in the Afro-Caribbean population of Barbados. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 6;106(40):17105-10. 影响因子9.77

6、Yang Z, Tong Z, Chen Y, Zeng J, Lu F, Sun X, Zhao C, Wang K, Davey L, Chen H, London N, Muramatsu D, Salasar F, Carmona R, Kasuga D, Wang X, Bedell M, Dixie M, Zhao P, Yang R, Gibbs D, Liu X, Li Y, Li C, Li Y, Campochiaro B, Constantine R, Zack DJ, Campochiaro P, Fu Y, Li DY, Katsanis N, Zhang k. Genetic and functional dissection of HTRA1 and LOC387715 in age-related mcular degeneration. PLoS Genetics. 2010 Feb 5;6(2):e1000836. 影响因子9.54

7、Shi Y, Qu J, Zhang D, Zhao P, Zhang Q, Tam PO, Sun L, Zuo X, Zhou X, Xiao X, Hu J, Li Y, Cai L, Liu X, Lu F, Liao S, Chen B, He F, Gong B, Lin H, Ma S, Cheng J, Zhang J, Chen Y, Zhao F, Yang X, Chen Y, Yang C, Lam DS, Li X, Shi F, Wu Z, Lin Y, Yang J, Li S, Ren Y, Xue A, Fan Y, Li D, Pang CP, Zhang X, Yang Z. Genetic variants at 13q12.12 are associated with high myopia in the han chinese population. Am J Hum Genet. 2011 Jun 10;88(6):805-13.影响因子11.68

8、Shi Y, Li Y, Zhang D, Zhang H, Li Y, Lu F, Liu X, He F, Gong B, Cai L, Li R, Liao S, Ma S, Lin H, Cheng J, Zheng H, Shan Y, Chen B, Hu J, Jin X, Zhao P, Chen Y, Zhang Y, Lin Y, Li X, Fan Y, Yang H, Wang J, Yang Z. Exome sequencing identifies ZNF644 mutations in high myopia. PLoS Genet. 2011 Jun;7(6):e1002084. 影响因子9.54

9、Shi Y, Lu F, Liu X, Wang Y, Huang L, Liu X, Long W, Lv B, Zhang K, Ma S, Lin H, Cheng J, Zhou B, Hu M, Deng J, Zhu J, Hao P, Yang X, Zeng M, Wang X, Yang Z. Genetic variants in HLA-DRB1 gene are associated with Kashin-Beck disease in the Tibetan population. Arthritis Rheum. 2011 Nov. 63(11):3408-16. 影响因子8.44

10、Wang L, He F, Bu J, Liu X, Du W, Dong J, Cooney JD, Dubey SK, Shi Y, Gong B, Li J, McBride PF, Jia Y, Lu F, Soltis KA, Lin Y, Namburi P, Liang C, Sundaresan P, Paw BH, Li DY, Phillips JD, Yang Z. ABCB6 Mutations Cause Ocular Coloboma. Am J Hum Genet. 2012 Jan 13;90(1):40-8. 影响因子11.68

承担的主要科研项目

1项国家杰出青年基金、17项国家自然科学基金、1项国家973计划课题、1项科技部科技支撑计划重点项目课题、1项卫生部重大专项课题、1项四川省科技创新团队计划、2项四川省重大科技计划等在内的70余项科研项目,现有科研经费1600余万元。

硬件设施

实验室目前拥有1200平米实验场地,500平米的动物试验房。具备一整套疾病基因研究的先进设备和实验平台,主要仪器设备包括ABI 3130遗传分析仪、蛋白质谱仪、全自动生化分析仪、DNA自动提取仪2台、荧光显微镜2台、冰冻切片机、ABI 7700荧光定量PCR仪2台、进口分光光度计3台、二氧化碳细胞培养箱5个、快速PCR仪12台、酶标仪、3台Beckman高速冷冻离心机、进口恒温培养摇床以及其他分子生物学、细胞生物学的实验室常规仪器。建立了斑马鱼养殖、显微注射、行为检测,小鼠转基因、基因敲除等研究系统;正在引进细胞实时监测等系统。仪器设备总价值超过2000万元。

团队整体情况

实验室现有专职科研人员18名(其中国家杰青1名、四川省学术技术带头人1名、四川省杰出青年基金获得者5名),包括博士6名,硕士5名;正高5位,副高6位,5名实验技术人员;在读博士后2名,博士生3名,硕士生7名。整个团队结构合理、团结协作、敬业求精、勇于创新。

学术带头人

杨正林,男,46岁,中共党员

眼睛疾病基因研究领域专家、2010年国家杰青,四川省医学科学院•四川省人民医院副院长,人类疾病基因研究四川省重点实验室主任,四川省医学会检验专业委员会主任委员,博士,教授/研究员,博士生导师。中国科学院成都生物研究所、四川大学、西南交通大学、重庆医科大学兼职教授。

主要从事疾病基因(以眼睛疾病为主)的鉴定及临床应用研究,是我国眼睛疾病基因研究领域的知名专家,国家杰出青年基金获得者。在四川建立了一个具有国际竞争力的眼睛疾病基因研究平台,先后主持20余项国家和省部级科研课题。发表SCI论文65篇,总影响因子超过400,被SCI引用1600余次,其中第一或通讯作者SCI论文37篇,包括New England Journal of Medicine(影响因子53)、Science(影响因子31)等世界著名杂志。第一作者论文入选2006年《Science》世界十大科技进展第六项部分内容;鉴定了9个眼睛疾病基因,定位多个疾病连锁区域及易感位点;在国内首次建立了老年黄斑变性等疾病的基因筛查和诊断技术体系,申请专利6项(已授权2项)。先后为16个SCI杂志审稿专家,多次应邀在国际遗传学及眼科学学术会议上作大会报告。

先后获四川省科技进步一、二、三等奖各2项,以及新世纪百千万人才工程国家级人选、全国医德标兵、卫生部突出贡献青年专家、国务院特殊津贴、四川省学术与技术带头人、四川省十大杰出青年、四川省五一劳动奖章等荣誉称号。现为国家自然基金委医学部第二届专家咨询委员会委员,四川省青年联合会常委。

朱献军男,1974年3月生,博士,研究员。

1997年毕业于北京大学,2000年中国科学院微生物所硕士毕业。2006年获德克萨斯大学奥斯汀分校细胞及分子生物学博士学位。2006年起先后在美国杰克森实验室和美国国家卫生研究院从事博士后研究工作。

2012年4月作为引进人才进入本实验室工作,主要研究方向为视网膜变性和退行性神经疾病的分子机制。目前开展的研究课题集中于P型ATPase在视网膜变性和退行性神经疾病中的作用。前期研究发现,P型ATPase功能缺失导致:(a)突变小鼠中枢和周边神经系统轴突病变;(b)神经轴突运输缺陷和胞内蛋白质转运异常;(c)突变小鼠视网膜感光细胞退变变性。曾承担美国青光眼基金会研究基金等项目,现主持国家自然基金项目1项。以第一作者发表SCI收录论文6篇(总影响因子35)。

林婴1967年11月出生,主任技师,硕士生导师。

1989年毕业于重庆医科大学获医学学士学位,2002年获医学硕士学位。2003年在美国犹他大学作访问学者。主要开展包括先天性白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、老年黄斑变性等遗传性眼病的应用基础研究。在先天性白内障、髌骨甲骨综合征、X连锁隐性椎体发育不良、先天性无虹膜等单基因疾病基因突变研究中,首次发现LMX1B基因、GJA8基因和SEDT基因的新致病突变;首次定位一个开角型青光眼致病基因位点。参与国家级、省部级项目共14个,其中主持项目4个。获两项国家自然科学基金资助(主持和主研各一项)。研究成果分别获四川省科技进步一等奖两项(第三和第二主研)和三等奖一项(课题负责人)。近5年共发表论文20余篇,被SCI收录14篇,其中第一作者论文SCI收录5篇,MEDLINE收录5篇,第一作者发表论文的影响因子约15分。被评为第九批四川省学术技术带头人后备以及第九批四川省卫生厅学术技术带头人。

鲁芳:硕士,副研究员,硕士生导师。

1996年毕业于湖北医科大学获学士学位,2006年获四川大学华西医学院硕士学位。具有多年的分子生物学和遗传学研究经历,先后从事神经生物学相关蛋白功能研究及眼科疾病的分子遗传学研究,目前主要方向为老年黄斑变性(AMD)、视网膜色素变性(RP)、颅内动脉瘤等疾病相关基因的研究。对AMD易感基因-HTRA1-LOC387715、SERERPING1等进行了系列研究,证实了HTRA1是中国人AMD的主效基因之一;定位了一个RP家系的连锁区域。现主持国家自然科学基金面上项目、四川省杰出青年基金人才培养计划、省科技支撑项目各1项,省卫生厅科研课题2项,参与科技部科技攻关子课题、卫生部重大专项子课题等多项科研项目。获四川省科技进步一等奖和二等奖各1项,申请国家发明专利5项(2项已授权),发表相关文章40余篇(SCI收录18篇,EI收录6篇;其中第一/并列第一作者发表SCI 6篇,EI 1篇)。

石毅男,32岁,博士,副研究员,硕士生导师。

2001年毕业于北京大学生命科学学院获学士学位,2008年获北京协和医学院遗传学专业博士学位。主要从事人类疾病基因基础及临床应用研究,鉴定了5个疾病相关基因,其中两个被世界权威的疾病基因网站(OMIM)收录,分别命名为近视的两个新位点:MYP20和MYP21。获教育部科技进步一等奖、四川省科技进步二等奖、北京市科技二等奖和中华医学会科技三等奖各1项;申请国家发明专利12项(其中3项已授权);发表论文近40篇,其中SCI收录22篇(总影响因子101,SCI他引200余次);近3年发表第一(含并列)作者SCI论文7篇(包括《The American Journal of Human Genetics》、《PLoS Genetics》、《Oncogene》等学术期刊,总影响因子48)。

主持国家自然科学基金2项、四川省杰出青年学术技术带头人培育计划1项、省卫生厅课题1项,参与973、国家杰出青年基金、科技部攻关项目、四川省科研创新团队、四川省重大科技计划等多项课题;近3年,在国内外学术会议上做学术报告5次。现为国家自然科学基金委医学部青年及面上项目一审专家。

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